シリーズ遺伝相談　特定領域編5

常染色体優性多発性嚢胞腎



杏林大学医学部多発性嚢胞腎研究講座　特任教授　東原　英二

同泌尿器科　助教　榎本香織

二つの遺伝子

　多発性嚢胞腎には常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）と常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）とがあります。ここでは、ＡＤＰＫＤについて解説します。
　ＡＤＰＫＤは遺伝性の疾患で、原因遺伝子にはＰＫＤ１とＰＫＤ２があります。ＰＫＤ１とＰＫＤ２遺伝子からつくられる蛋白は、それぞれポリシスチン１（ＰＫＤ１蛋白）とポリシスチン２（ＰＫＤ２蛋白）です。
　ＰＫＤ１とＰＫＤ２遺伝子は各々、第16番染色体と第４番染色体に別々に存在します。この２本の染色体は性染色体ではなく常染色体なので、病名に「常染色体」が入っています。
　ＰＫＤ１蛋白とＰＫＤ２蛋白は各々、４３０４個と９６７個のアミノ酸によって構成され、ＰＫＤ１蛋白は比較的長い蛋白です。ＡＤＰＫＤ患者の約85％はＰＫＤ１遺伝子変異患者で15％がＰＫＤ２遺伝子変異患者です。ＰＫＤ１変異患者はＰＫＤ２変異患者より病状が厳しいのですが重なる部分もあり、両者を臨床的に正確に区別するのは困難で遺伝子検査が必要です。

嚢胞の増大
　ＰＫＤ１蛋白とＰＫＤ２蛋白は、単独で存在する細胞内器官もありますが、主として共存して細胞の繊毛部分の細胞膜に存在します。二つの蛋白は各々細胞膜を数回貫通する蛋白で、細胞内にある各々のカルボキシル末端側（蛋白には両末端があり、その一端）では手を取り合う形で連結して、一つのユニット（ＰＫＤ蛋白）として働いています。
　繊毛は腎臓では尿細管管腔液の流れを感知して、尿細管の円筒構造を正常に維持するのに関与しています。いくつかの蛋白がこの繊毛機能を支えており、ＰＫＤ蛋白もそのうちの一つです。ＡＲＰＫＤの原因遺伝子が産生する蛋白も繊毛機能を支える蛋白です。ＰＫＤ蛋白機能に異常が出現した尿細管細胞は繊毛機能が障害され、円筒形成方向ではなく扁平方向に伸展する形で増殖を行い嚢胞が形成され、嚢胞内に溶液を能動的に分泌し、細胞分裂も重なり嚢胞が大きくなっていきます。この嚢胞増大プロセスをサイクリックＡＭＰが活性化します。抗利尿ホルモンやカフェインにはサイクリックＡＭＰを高める作用があります。

遺伝形式
　常染色体上の遺伝子には２本の対立遺伝子（アリール）があり、父親と母親から１本ずつ遺伝します。図１に示しているように病的変異したＰＫＤ遺伝子（Ⓓで示す）が片親にあると、50％の確率で子どもにＡＤＰＫＤが遺伝・発症します。もし両親がＡＤＰＫＤ患者でＰＫＤ遺伝子変異があれば図２に示すように、ＰＫＤ変異遺伝子を確率25％で両親から受け継いだ子どもは胎児期に死亡します。ＰＫＤ蛋白機能が全く消失している場合は、人でも動物でも生存して生まれてきません。
　図１・２で示したＰＫＤ遺伝子変異は明らかにＡＤＰＫＤの症状を示す病的変異（表現型）ですが、中には変異をしていても表現型には全く現れない非病的変異もあります。遺伝子に変異が起こっても、蛋白のアミノ酸配列に変化が起きてこないか、起きてもＰＫＤ蛋白の機能には影響を与えない場合がそうなります。
　軽度の機能低下を起こす変異がＡＤＰＫＤでも報告されるようになりました。その例を図３に示しています。このような変異は、対立遺伝子の片方に起きただけでは表現型には現れないので、変異遺伝子保持者にＡＤＰＫＤの症状はありません。偶然このような軽度の機能低下を起こす変異遺伝子保持者同士が結婚した場合、確率25％で子どもに両親の変異遺伝子がともに遺伝します。
　一般にＡＤＰＫＤの腎嚢胞出現は出生直後ではなく、年齢とともに増加し画像診断が確実になるのは20～30歳頃からです。しかし、両対立遺伝子に軽度機能低下変異が起きた場合は、生存して出生しますが、胎児期より嚢胞が発生し表現型は重症になります。臨床的診断のみでは、あたかも劣性遺伝形式なのでＡＲＰＫＤと診断されてしまい、遺伝子解析が決め手になります。

優性遺伝のメカニズム
　対立遺伝子の片方に変異が起き、それのみでは蛋白機能は障害を受けませんが、ではなぜ遺伝子変異のある個体にＡＤＰＫＤの表現型が１００％出現（優性遺伝）するのでしょう。
　実際、腎臓に発生する嚢胞の数は、両側腎臓容積が１５００㍉㍑以下の比較的若い患者では１個の腎臓にできている嚢胞の数は２５０個以下です。腎臓にあるネフロン数（糸球体の数）の０・０２５％以下です。従って、対立遺伝子の１本に病的変異が起きても、ほとんどの腎臓細胞に嚢胞は発生せず、細胞レベルでは劣性遺伝といえます。
　個体レベルでは優性遺伝、細胞レベルでは劣性遺伝の謎は、生後に正常な対立遺伝子に変異が起き、両対立遺伝子の機能が失われる結果、その１個の細胞が嚢胞化するからと説明されています。これを２段階ヒット説（遺伝的変異＋生後の変異）といいます。30歳頃までに腎臓の２５０個の細胞にＰＫＤ遺伝子変異が起きる理由は、ＰＫＤ１遺伝子に変異が起きやすい配列があるためと説明されています。ＰＫＤ２遺伝子変異にも数多くの嚢胞が発生することや、その他動物モデルでの観察から、遺伝子によってつくられるＰＫＤ蛋白量が低下していると、種々の二次的刺激で嚢胞が発生する「遺伝子発現量説」も最近有力です。
　複雑な遺伝子の話を限られたスペースで説明したので、ご理解に役立ったか不安です。ＡＤＰＫＤ患者には家系間や同一家族内でも病態の変化が大きく、その原因はまだ解明されていません。これらの解明が、治療の進歩にもつながると考えています。